搜尋結果
Insulin/IGF-1 signaling (IIS)、mTOR、AMPK、NF-κB 和 Sirtuins 通路
圖片: researchgate.net
- 目前，已经确定了几种衰老相关的关键信号通路，包括 Insulin/IGF-1 signaling (IIS)、mTOR、AMPK、NF-κB 和 Sirtuins 通路。 这些信号传导途径感应营养物质或代谢产物，调节葡萄糖、氨基酸、cAMP 和 NAD+ 的水平，并形成复杂的与长寿和衰老相关的网络。
blog.sciencenet.cn/blog-3506747-1334821.html
其实，衰老过程与许多其他生物学过程一样，受到经典信号通路和转录因子的调控。 事实上，科学家们通过对不同生物系统和信号通路的干预，已经在多种动物模型中改变衰老的进程，延缓与衰老相关的多种疾病的发生。 目前，已经确定了几种衰老相关的关键信号通路，包括 Insulin/IGF-1 signaling (IIS)、mTOR、AMPK、NF-κB 和 Sirtuins 通路。 这些信号传导途径感应营养物质或代谢产物，调节葡萄糖、氨基酸、cAMP 和 NAD+ 的水平，并形成复杂的与长寿和衰老相关的网络。 图 1. 衰老相关的信号网络 [4] Insulin/IGF-1 signaling (IIS) 信号传导. IIS 信号传导途径是在模型生物中最早定义的与衰老和年龄有关的途径。
- 通路
通路（Tsuro）是一款很考验玩家策略性的游戏。最初这是由 ...
- 通路
这些刺激信号通过多种细胞内途径进行——包括 DDR 组件 ATR、ATM 和 p53——聚合了周期蛋白依赖性激酶抑制剂 (CDKI) 的激活——p16、 p21 和 p27，并导致视网膜母细胞瘤蛋白 (RB) 的超磷酸化，并且最终退出细胞周期。 尽管衰老细胞不再增殖，但它们仍具有代谢活性，并显示出与该状态相关的特征性形态和生理变化。 即，衰老细胞在体外具有扩大的扁平形状，并且由于核纤层蛋白 B1 的表达降低而表现出破坏的核膜完整性。 β-半乳糖苷酶积聚（溶酶体活性改变的结果）是细胞衰老的标志。
在停止生长的背后，有着两条信号通路： p53-p21-RB，以及p16 INK4A–RB。 它们会中止细胞周期，让细胞停止分裂。 衰老细胞的三大特征（图片来源：《Nature Reviews | Drug Discovery》） 衰老细胞的另一个明显特征是其活跃的分泌能力。 它们会分泌大量炎性细胞因子、趋化因子、生长因子、以及蛋白酶。 目前，我们尚未对来自不同细胞来源的SASP（衰老相关分泌表型）进行详尽的分析，仅有的少数进展之一来自对IMR90（原发性胎儿肺成纤维细胞系）的研究。 研究发现， 这种衰老细胞会分泌103种不同的蛋白质，其中不少对衰老相关慢性疾病有潜在的直接因果关系。 这也解释了为何衰老会带来一系列炎症相关的症状。 衰老细胞的第三个特征是对细胞凋亡的抵抗能力。
- 概览
- 01 第一梯队
- 02 第二梯队
- 衰老干预之路
2020年5月28日，来自新加坡国立大学的Brian Kennedy教授等在期刊《Nature Reviews·Drug Discovery》上发表了名为《The Quest to Slow Ageing Through Drug Discovery》的深度综述，旨在评选出目前研究最深入，最接近临床应用的抗衰老物质。本文是对这篇深度综述的编译。
目前，人类健康期（healthspan，指寿命中不受重大疾病困扰的时间）的提升速度明显滞后于最大寿命的增长，导致大量中老年人被慢性疾病缠身，身体机能和生活质量受到严重影响。这一现状使得研发能够延长健康期的抗衰老策略成为了社会和科学界的当务之急。
此前，延缓衰老的主要方式多基于对饮食和生活状态的调节，然而，仅靠这些方式并不足以预防老年疾病。为了追求更好的效果和可行性，大量科研人员开始对直接干预衰老背后的生理过程做出尝试。目前这些尝试中较为成功的有：抑制营养探知网络、清除衰老细胞、逆转干细胞衰老、微生物组抑制、引导自噬，和减少炎症。根据对现有文献的梳理，以有数百种物质被报道具备上述抗衰老功效，本文将会盘点并从中评选出最具临床应用前景的抗衰老物质，评级的依据标准如下：
如果该物质能满足下述所有主要需求，和绝大多数次要需求，则被列入第一梯队
主要需求：次要需求：如果该物质不能满足上述部分需求、或缺乏充足的实验数据、或存在矛盾性结果，但依然具有较好的应用前景，则被列入第二梯队。
前景较为优秀的抗衰老物质以及它们对特定衰老标识的作用
雷帕霉素和mTOR抑制剂
雷帕霉素的名字源于它被发现的地方，雷帕努伊岛(也就是现在的复活节岛)。这种药物由于带有明显的抑制免疫和抗增生特性，目前主要被用于改善器官移植后的排斥反应、化疗、预防术后心血管再狭窄。
雷帕霉素的抗衰老功效主要源自于他对mTORC1的抑制能力，这一点也得到了诸多动物实验的支持。尤其值得关注的是，不同于“抗衰老要趁早”这种传统认识，即使是20个月大的小鼠（等同于人类65岁）在长期摄入雷帕霉素后，寿命依然能被延长近60%。
大量动物实验上的成功，使雷帕霉素成为了目前最具前景抗衰老药物，但是它在临床上的进展并不顺利。首先是毒性副作用问题，治疗剂量的雷帕霉素可能会在人体中引发高血糖、高血脂、肾毒性、伤口愈合障碍和免疫抑制等症状。
此外，目前已经有两款用于治疗衰老相关疾病的雷帕霉素衍生物，在临床三期检测中被判定为无效。
推荐阅读：【抗衰老研究】细胞生长的指挥官：TOR
非甾体抗炎药（NSAIDs）
NSAIDs中最具代表性的两款药物是阿司匹林和布洛芬。阿司匹林的延寿证据主要源自线虫，果蝇和小鼠实验。值得注意的是，阿司匹林只能显著延长雄性小鼠的寿命，这种性别差异，可能与雄性小鼠体内的阿司匹林代谢物，水杨酸水平较高有关。
有大量流行病研究数据显示，阿司匹林对多种慢性病有良好的预防作用，然而，这些数据都没能在现有的相关临床试验中得到重现，因此阿司匹林的实际抗衰老功效依然存在争议。阿司匹林还存在增加消化道大出血风险这样的严重副作用，这些都使得它无法达到第一梯队抗衰物质的标准。
推荐阅读：阿司匹林：从被捧到被踩，究竟还要不要吃？
逆转录酶抑制剂
人类基因组存在大量长散在重复序列（LINEs），它们中的一部分作为“自私基因”，会在逆转录酶的帮助下，对周边的基因组产生影响，最终造成整个基因组的不稳定。目前已有大量的实验数据显示，这些 “自私基因”的激活，与诸多衰老相关疾病存在着明显的关联。
动物模型为我们提供了大量可选的抗衰老策略，但是这些策略的功效在多大程度上能在人体中得到重现依然是一个继续探明的问题。人类（相对于动物模型）极长的寿命，使得我们难以对某一种策略的延寿效果进行直接测量。
当前，间接评估抗衰物质和策略功效的方式主要有三种。第一种，也是目前的主流方式，是测量特定物质对特定衰老相关疾病的预防和治疗效果。然而，这种方式是否能够准确反应该物质在健康人群中的功效，依然存在争议。
第二种，则是通过观察某种药物同时预防多种慢性疾病和衰老相关症状的能力，以此判断它延缓衰老的功效，这种评估方式的代表是TAME，但是由于成本过于昂贵，对参与者数量和质量的要求偏高，这一方式很难得到大规模的使用。
第三种则是近年开始出现的新兴方式，直接对能够反映年龄的生理指标进行测量，通过对比干预前后的变化来判断特定干预的手段的有效性。目前这些生理指标中最被科学界看好的是DNA甲基化时钟。
从另一个角度思考，还有一种衰老干预思路是放弃药物，转而研发类似NAD+等天然物质的食品补充剂。由于它们不受到药品等级的监管，可以在短时间内被大量的人群获取，这是一种药物无法比拟的优势。但是监管松散，就存在质量隐患，保证市场上相关产品的安全性和有效成分比例依然需要严格的科学实验来进行检测。
总体来讲，虽然抗衰老策略和物质研发还存在诸多限制，但是近年来人类在这个领域的进步值得肯定，或许在近未来，我们就能找到真正有效可行延寿策略。
细胞过程：哪些信号转导通路与细胞衰老有关？ 所有帖子. 衰老是在各种细胞应激源下发生的不可逆的增殖停滞。 这种状态与胞内信号转导通路变化，以及影响周围组织微环境的蛋白分泌有关。 最值得注意的是，衰老细胞显示出持久的 DNA 损伤应答、控制细胞周期停滞的蛋白被激活、以及与衰老相关的分泌表型。 衰老细胞还能抵抗凋亡，并且证实有代谢活性改变。 确定细胞信号转导变化为何会导致衰老，是了解衰老如何影响人体健康的正常和病理过程的关键。 电离辐射、端粒缩短和化学疗法能对 DNA 造成结构性损伤，因此是细胞衰老的强效诱导物。 在这种损害的刺激下，细胞激活两种主要防御机制 – (1) 退出细胞周期和 (2) 调动细胞分子组来启动 DNA 损伤修复 (DDR) 过程。
衰老研究必备的十大标志物. 所有帖子. 了解细胞周期停滞发生的时间和原因对许多研究领域都至关重要，这些领域包括（但不限于）发育、衰老和癌症研究。 我们都知道，工具越好，产生的结果就越好，因此确保您有“ 衰老 研究的十大靶标清单”中的所有基础工具。 编号 1： β-Galactosidase Staining Kit. 衰老细胞是以 pH 依赖的方式表达 β 半乳糖苷酶，特别是在 pH 值为 6 时是可检测到的 1 。 我们全面的 Senescence β-Galactosidase Staining Kit #9860 包含检测 pH 值为 6 时细胞中 甚或冷冻组织中 β-半乳糖苷酶活性所需的一切。 它非常适合快速便捷地检测多个细胞群或组织样品，方向简单明了，并且蓝色染色明亮清晰。
2022年4月18日 · 下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴：由下丘脑、垂体和肾上腺组成的神经内分泌单元，通过整合生理和内分泌信号，在身体稳态和对压力反应中发挥核心作用。 神经发生：通过干细胞分化在大脑中产生新神经元的过程。 抗衰老类药物：选择性清除衰老细胞的一类药物，可以靶向组织内衰老细胞。 皮肤衰老是系统性衰老的触发因素. 衰老被定义为生理衰退的渐进过程，可引发衰弱以及增龄相关疾病，并最终导致死亡。 细胞衰老是一种应对破坏性刺激的防御机制，导致组织功能随着年龄的增长而衰退，被认为是衰老的标志之一。 衰老细胞停止增殖，但仍可保持代谢活性，并分泌相关因子（被统称为衰老相关分泌表型SASP，见术语表）。 SASP会进而诱导其它正常细胞的衰老。
